除了淀粉样斑块和神经原纤维镜像（NFTs），阿尔克尔海默病（AD）的组织学外观上一般而言是神经细胞出现外层空泡变性（GVD）。GVD在标准苏木凝染之中表现为直径达5μm的大块液泡，其内含低质量的核心。这些GVD亚基最初主要出现在海马CA1第一区、CA2第一区和下栎的海马锥神经细胞之中。在AD后期，GVD也出现在其他脑第一区，如脑干、下栎脑和骨骼肌。
GVD是AD的一个典型外观上。GVD的遭遇与NFTs的遭遇都和，GVD甚至被认为是AD发病反复之中NFT前的一个下一阶段。但截至目前，GVD体的第三组成、与GVD相关的机制以及GVD与NFTs的确切关联尚不似乎。
本研究成果主要采用病原体第三组织化学（IHC）和激光全像切割（LMD）相结合的方法，利用典型标记物酪亚基激酶（CK）1δ和转录tau（AT8）从AD患者去世后海马（n=12）之中所含GVD神经细胞和镜像神经细胞。利用相同的方法从认知健康的病例之中所含对照神经细胞（n=12）。这项研究成果采用无标记LC-MS/MS法对每个样本之中的3000个神经细胞进行胺基酸第三组分析。
经总和，将近有2596个胺基酸在样品之中被表征，与对照神经细胞第三组相对于，研究成果人员观察到GVD的115个胺基酸和镜像神经细胞之中的197个胺基酸的轻元素遭遇了显著变化。此外，本文还通过IHC证实GVD神经细胞之中实际上PPIA、TOMM34、HSP70、CHMP1A、TPPP和VXN。研究成果人员还发掘出了多种特异性定座落在GVD亚基的亚基，其之中VXN和TOMM34是GVD亚基最突出的新亚基标记。
总的来说，在GVD神经细胞之中发掘出与胺基酸折叠、亚基酶体机能、肝细胞内都能、分子可和细胞骨架相关机能、RNA加工和糖酵解相关的胺基酸第三组遭遇了变化。除了这些胺基酸第三组之外，镜像神经细胞显示核糖体胺基酸以及与胺基酸折叠相关的各种胺基酸的减少。
这项研究成果首次对GVD和镜像神经细胞的胺基酸轻元素进行了全面的表征审计。与之后tau组织学抑止GVD的机能总和数据相符，本研究成果的总和数据支持GVD是前NFT下一阶段的一部分的模型，该下一阶段代表了亚基有利于和细胞质环境污染不稳定的被破坏的下一阶段。详述GVD的分子机制和细胞反复及其与tau组织学的关联，这对于寻找新的治疗靶点具有重要意义。
Hondius, D.C., Koopmans, F., Leistner, C. et al. The proteome of granulovacuolar degeneration and neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol 141, 341–358 (2021).
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