Cell | 肾透明细胞内癌的整合蛋白基因组学研究

肾肝细胞腺癌是世界十大少用的腺癌症之一，其中会75%为肾紫色肝细胞腺癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了肾肝细胞腺癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC再次发生的分子机制，TCGA对遗传分组、微小遗传分组、RNA分组完成研究者，认定借助于以外多种惧腺癌遗传不足之处在内的ccRCC分子构造。研究者辨识VHL遗传异常是一个普遍开放性起始重大事件，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等变异加入的遗传分组推移造成了疾病进展，并与肆虐开放性性状涉及。这些研究者表明除了分解剖评估外，可以能用分子构造对ccRCC患者完成评定研究者，同时认定借助于ccRCC再次发生的特有遗传分组构造。过往认为，ccRCC对传统的肌肉注射和肌肉注射较强抵挡关键作用，治疗动手术是同并不一定局的主要疗法手段。近来，遗传分组研究者认定借助于一些肝细胞闭环靶点，而且FDA审批了涉及药物，但ccRCC患者对这些药物的中除此以外体非常极小。这提示填充现实生活非常复杂，遗传分组、微小遗传分组、RNA分组的单独研究者似乎不足以同并不一定面地认定借助于腺癌症的并不一定以确定有效的疗法方法，我们需要开发新的区域开放性研究者策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床酵素分组研究者协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作开发在Cell杂志上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未疗法的ccRCC和匹配的腺癌旁经常开放性分该组织样品完成遗传分组、微小遗传分组、RNA分组、酵素分组、氨基化酵素分组学的区域开放性研究者，辨识遗传分组研究者认定借助于一个与遗传分组不稳定开放性涉及的独特分子亚群；酵素-遗传分组学区域开放性研究者认定借助于由遗传分组改变所造成了的酵素亢进，其中会以外加入氧化氨基化代谢物、酵素译文现实生活和氨基化回波转录等的肝细胞；对中会病原体肝细胞浸润持续性完成研究者，描绘成了四种以不同肝细胞闭环为构造的病原体开放性ccRCC亚型。研究者共五收集110个未疗法的RCC样品及84个相匹配的腺癌旁经常开放性分该组织（NAT）样品，对同一个样品完成遗传分组、RNA分组和肝细胞分组学研究者。肝细胞分组和氨基化肝细胞分组学研究者分别认定借助于11355种肝细胞和42899种氨基肽，其中会7150种肝细胞和20976种氨基肽在所有样品都得到验证。为了尽可能多重数据的综合研究者，对110个样品完成同并不一定遗传分组化学合成、同并不一定碱基化学合成和总RNA化学合成，其中会107个完成DNA转录研究者，同时75个NAT样品完成总RNA化学合成。经过分解剖评估和分子构造研究者后，103由此可知ccRCC和80由此可知NAT样品的数据用于更进一步研究者。ccRCC的遗传分组学研究者辨识基因水平的推移有：基因3p的臂水平不足之处（93%），基因5q的减低（54%）、基因14q的不足之处（42%）、基因7的减低（34%）、基因9的不足之处（21%）。其中会，14个ccRCC样品中会辨识借助于广泛的拷贝数反转（CNVs），表示遗传分组的相对于不稳定开放性。而且最高级别愈来愈高的辨识借助于相对于的遗传分组不稳定开放性，这与遗传分组非整倍体和预后不良有关的报道保持一致。61%的ccRCC辨识借助于一种或多种易位重大事件，主要再次发生在基因3q碱基和5号基因（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型基因聚合反应t（3：2），即3p不足之处和2q减低，与t（3：5）聚合反应彼此间排斥；基因倒置同时造成了3q的减低和3p不足之处。总之，102由此可知ccRCC样品中会都辨识借助于3p碱基的亢进。体肝细胞变异的研究者结果辨识，85%的ccRCC中会普遍存在VHL的亢进，是最少用的变异；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的变异比由此可知分别为43%、17%、18%、16%，而且遗传变异和DNA转录研究者辨识遗传分组的失活造成了mRNA和肝细胞的增大。对转录CpG岛屿的转录完成研究者，根据之后报道的CpG岛屿转录性状；也（CIMP）完成分类，36由此可知CIMP+辨识借助于最高级别愈来愈高、阶段愈来愈稍早、遗传分组不稳定开放性愈来愈高等构造。遗传分组推移能够通过顺式关键作用因素同碱基的mRNA和酵素原子量，通过反式关键作用因素其他碱基。对mRNA、酵素和氨基肽的综合研究者，认定借助于对RNA水平、译文水平和译文后水平都有因素的遗传分组推移，并认定借助于与最高级别涉及、腺癌与非腺癌分该组织除此以外差别传达的遗传靶点。由此可知如，与PI3K-mTOR回波涉及的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3借助于现拷贝数反转（反式关键作用）；多能RNA因子YY1（反式关键作用）再次发生变异。对这些遗传分组推移完成闭环研究者，辨识基因3p的不足之处造成了低氧回波、肝细胞周期转录和糖酵解的降至，氧化氨基化、胆固醇代谢物和TCA反向的调低有关；5q的减低造成了mTORC1和MYC回波的降至，7p的减低造成了肝细胞译文和上皮除此以外充质移到回波的降至；9p不足之处造成了惧制因子CDKN2A不足之处，与译文起始、m TOR、MYC回波降至有关；14q不足之处造成了WNT回波传达调低，MYC回波、N-丝氨酸词句、IFN- γ回波降至。其中会75%的CIMP+普遍存在14q不足之处，而且CIMP+辨识借助于MYC回波、肝细胞译文降至的顺式关键作用，并与氧化氨基化（OXPHOS）降至和同并不一定局浸润增大有涉及开放性。研究者ccRCC腺癌分该组织和非腺癌分该组织的肝细胞传达差别，发掘出ccRCC中会565个肝细胞调低，255个肝细胞降至，其中会病原体中除此以外体、EMT、低氧、糖酵解和mTOR回波在中会降至，TCA反向、胆固醇代谢物和OXPHOS闭环调低。糖酵解简而言之的肝细胞和m RNA 的降至较强耦合开放性；而OXPHOS只有肝细胞被调低，其mRNA没有推移，表明OXPHOS的转录再次发生在译文水平。通过氨基肽的原子量研究者，认定借助于CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数中会2个排名最高的氨基-基团重大事件。与S期进入/进展（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）涉及的氨基化基团在大多数中会升高；几乎所有的都降至EGFR（MAPK的上游复合物）的肝细胞和氨基肽传达，而对VEGF复合物如FLT和KDR则选择开放性传达。纵向研究者所有样品中会氨基肽原子量差别，认定借助于几种氨基肽共五传达网络，以外肝细胞周期和血管填充两个不也就是说整体酵素分组和RNA分组推移的模块。基于病原体分分组的一般构造，并结合RNA分组学、酵素分组学的构造，能够对ccRCC完成分型：1）CD8+炎开放性；2）CD8-炎开放性；3）VEGF病原体缺乏；4）代谢物开放性病原体缺乏。由此可知如，CD8+炎开放性展现借助于CD8+ T肝细胞浸润持续性高，病原体逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等遗传传达降至，14号基因不足之处频率较高等构造；CD8-炎开放性展现借助于天然病原体中除此以外体的构造，DC和免疫肝细胞居多，补体和免疫种系统肝细胞传达减低等构造。评定是ccRCC的最重要预后举例来说，有时候和阶段、大小有关。高最高级别中会，加入译文、mTOR回波、EMT等闭环的遗传在mRNA和肝细胞水平均降至，其他肝细胞闭环则在RNA分组和肝细胞分组借助于现非协同开放性降至，如肝细胞周期转录和DNA修复的mRNA减低，而OXPHOS和N-丝氨酸词句的肝细胞减低。低最高级别的表现借助于复合物激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1回波闭环等在mRNA和肝细胞的减低，同时降至RNA涉及现实生活的肝细胞传达。根据的肝细胞分组差别将ccRCC分为3分组：ccRCC2高传达天然病原体和血小板脱颗粒涉及的肝细胞，ccRCC3降至糖酵解、mTOR回波、低氧涉及的肝细胞，ccRCC2和ccRCC3和较低的最高级别涉及，非常少ccRCC2与中期涉及；ccRCC1降至适应开放性病原体、N-丝氨酸词句、OXPHOS和胆固醇代谢物涉及肝细胞，与高最高级别和稍中期有关。总的来说，研究者报道了能用遗传分组、微小遗传分组、RNA分组、酵素分组、氨基化酵素分组学等多种技术手段对ccRCC完成大规模肝细胞-遗传分组学研究者，解释了遗传分组改变对新功能的因素，为从分子病理学角度合理选择疗法方案透过了依据。原始记事：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019